Interakcje sylimaryny z innymi lekami

Sylimarynę często postrzega się jako «neutralny» suplement roślinny, który można łączyć z czymkolwiek. Jednak flawonolignany ostropestu w warunkach laboratoryjnych wpływają na enzymy i transportery odpowiedzialne za metabolizm wielu leków. Redakcja przeanalizowała, które z tych interakcji mają znaczenie kliniczne, a które pozostają teoretyczne, i kto powinien być bardziej czujny.

Mechanizmy możliwych interakcji

Większość leków jest unieszkodliwiana w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz enzymów drugiej fazy, w szczególności UDP-glukuronozylotransferaz (UGT). Ponadto przenikanie leków do komórek i ich wydalanie regulują białka transportowe: P-glikoproteina, transportery anionów organicznych (OATP) i inne. Jeśli suplement zmienia pracę tych układów, stężenie leków może rosnąć lub spadać.

W badaniach laboratoryjnych na mikrosomach wątroby ludzkiej składniki sylimaryny hamowały kilka enzymów: CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8, a także UGT1A1 i inne izoformy glukuronozylotransferaz. Wśród transporterów opisano wpływ na P-glikoproteinę oraz OATP1B1/1B3.

Problem w tym, że efekty te obserwowano zwykle przy stężeniach znacznie przekraczających poziomy flawonolignanów we krwi po przyjęciu zwykłych dawek. Ze względu na niską biodostępność sylimaryny stężenia w osoczu po kapsułkach są niewysokie, dlatego wiele «laboratoryjnych» interakcji w praktyce okazuje się słabych lub nieobecnych.

Jednocześnie w jelicie, do którego sylimaryna trafia w pełnej dawce, stężenia miejscowe mogą być na tyle wysokie, by wpływać na jelitowe enzymy i transportery. Właśnie dlatego interakcje są najbardziej prawdopodobne z lekami, których wchłanianie zależy od jelitowego CYP3A4 czy P-glikoproteiny.

Co pokazały badania na ludziach

Najważniejszym sposobem oceny rzeczywistych interakcji są badania farmakokinetyczne z lekami «markerowymi». Gurley i współautorzy (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2004) badali wpływ kilku popularnych suplementów roślinnych, w tym ostropestu, na aktywność głównych enzymów cytochromu u zdrowych ochotników. Dla ostropestu nie stwierdzono istotnego wpływu na CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.

Kawaguchi-Suzuki i współautorzy (Drug Metabolism and Disposition, 2014) ocenili wpływ standaryzowanego ekstraktu z ostropestu na aktywność enzymów cytochromu u zdrowych osób za pomocą «koktajlu» leków markerowych. Ogólny wniosek podobnych prac jest taki: przy zwykłych dawkach istotne zmiany aktywności głównych enzymów są mało prawdopodobne, a najwięcej pytań pozostaje w odniesieniu do CYP2C9, dla którego dane z różnych badań są niejednoznaczne.

Inne prace wykazały, że sylimaryna nie zmieniała w sposób klinicznie istotny farmakokinetyki niektórych leków antyretrowirusowych, w tym indynawiru, co jest pomyślne dla pacjentów z HIV, którzy często przyjmują suplementy na wątrobę. Dane dotyczące innych leków z tej grupy są jednak ograniczone.

Niewielkie badanie z losartanem, który jest aktywowany przez enzym CYP2C9, przeprowadzone na zdrowych ochotnikach o różnych genotypach CYP2C9, wykazało zmiany farmakokinetyki leku i jego aktywnego metabolitu w obecności sylimaryny. Jest to zgodne z tym, że to właśnie CYP2C9 może być najbardziej wrażliwym na sylimarynę celem.

Leki wymagające uwagi

Najwięcej uwagi należy poświęcić lekom o wąskim oknie terapeutycznym, czyli takim, gdzie niewielka zmiana stężenia może spowodować toksyczność lub utratę skuteczności. Wśród substratów CYP2C9 to przede wszystkim warfaryna. Nawet jeśli dane o interakcji są ograniczone, przy dodaniu sylimaryny warto częściej kontrolować INR.

Leki obniżające poziom cukru to osobna grupa. Tutaj może zachodzić nie tylko interakcja farmakokinetyczna, ale i farmakodynamiczna: sylimaryna w badaniach sama obniżała glukozę. Łączenie z insuliną czy lekami z grupy sulfonylomocznika teoretycznie zwiększa ryzyko hipoglikemii, dlatego częstsza samokontrola glukozy będzie rozsądnym krokiem.

Pacjenci po przeszczepie przyjmujący cyklosporynę czy takrolimus, a także pacjenci onkologiczni na terapii celowanej czy chemioterapii powinni uzgadniać wszelkie suplementy roślinne, w tym sylimarynę, z lekarzem. Dla takich leków nawet umiarkowana zmiana ekspozycji może mieć poważne konsekwencje.

Dla większości innych leków — przeciwnadciśnieniowych, statyn, przeciwdepresyjnych — nie opisano klinicznie istotnych interakcji ze zwykłymi dawkami sylimaryny. Brak danych nie jest jednak równoznaczny z udowodnionym bezpieczeństwem, zwłaszcza dla form o wysokiej biodostępności, takich jak kompleksy z fosfatydylocholiną.

• Warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe o wąskim oknie terapeutycznym — kontrola INR.
• Insulina, leki z grupy sulfonylomocznika — kontrola glukozy.
• Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus) — wyłącznie po uzgodnieniu z lekarzem.
• Leki przeciwnowotworowe i antyretrowirusowe — uzgodnienie z lekarzem prowadzącym.
• Leki metabolizowane przez glukuronidację (na przykład raloksyfen) — ostrożność.

Sylimaryna a środowisko sportowe

W środowisku sportowym sylimarynę często łączy się z innymi suplementami: białkiem, kreatyną, omega-3, witaminami. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji z tymi produktami i takie kombinacje ogólnie nie budzą niepokoju.

Trudniejsza sytuacja to «wątrobowe» kompleksy z wieloma składnikami roślinnymi, sprzedawane razem ze «spalaczami tłuszczu» czy boosterami testosteronu. Tu pojawia się ryzyko sumarycznego wpływu kilku ekstraktów na enzymy wątroby, a przewidzenie go jest niemożliwe. Redakcja radzi unikać wieloskładnikowych formuł o nieprzejrzystym składzie.

Nierzadko sylimarynę przyjmuje się jako «ochronę» przy stosowaniu doustnych sterydów anabolicznych. Nie ma badań dotyczących interakcji sylimaryny z tymi substancjami, podobnie jak dowodów działania ochronnego. Istnieje natomiast ryzyko, że człowiek, licząc na suplement, nie będzie monitorował stanu wątroby. Wszelkie oznaki uszkodzenia wątroby wymagają badania, a nie zwiększenia dawki «hepatoprotektora».

Dla sportowców przyjmujących leki na zlecenie lekarza — na przykład leki przeciwnadciśnieniowe czy bisoprolol — sylimaryna zwykle nie stwarza problemów. O przyjmowaniu wszelkich suplementów warto jednak informować lekarza, aby miał pełny obraz.

Zalecenia praktyczne

Pierwsza zasada — informuj lekarza i farmaceutę o przyjmowaniu sylimaryny, tak samo jak o wszelkich innych suplementach. Wiele osób nie uważa środków roślinnych za «leki» i o nich nie wspomina, co utrudnia ocenę możliwych interakcji.

Druga zasada — bądź szczególnie czujny, jeśli przyjmujesz leki o wąskim oknie terapeutycznym. W takich przypadkach dodanie czy odstawienie sylimaryny powinno być połączone z dodatkową kontrolą — badaniem INR, poziomu glukozy lub stężenia leku, jak zdecyduje lekarz.

Trzecia zasada — wybieraj standaryzowane preparaty jednoskładnikowe. Im prostszy skład, tym łatwiej przewidzieć interakcje. Formy o zwiększonej biodostępności mogą dawać wyższe stężenia flawonolignanów, więc i ich potencjał interakcji jest teoretycznie wyższy.

Czwarta zasada — zmiany samopoczucia po rozpoczęciu przyjmowania suplementu, takie jak nietypowe siniaki, krwawienia, epizody niskiego cukru, warto omówić z lekarzem, nawet jeśli związek wydaje się mało prawdopodobny.

Wnioski redakcji

W warunkach laboratoryjnych sylimaryna wpływa na wiele enzymów i transporterów, ale w badaniach na ludziach większość tych interakcji okazała się słaba lub klinicznie nieistotna.

Najwięcej uwagi wymagają leki o wąskim oknie terapeutycznym — warfaryna, leki immunosupresyjne, niektóre leki przeciwnowotworowe — a także terapia obniżająca poziom cukru.

Ze zwykłymi suplementami sportowymi sylimaryna nie wchodzi w istotne interakcje, ale wieloskładnikowe formuły «wątrobowe» i «spalające tłuszcz» stwarzają nieprzewidywalne ryzyko.

Polecamy również przeczytać nasze artykuły «Skutki uboczne i przeciwwskazania sylimaryny», «Sylimaryna: co pokazują badania kliniczne» oraz «Interakcje bisoprololu z innymi lekami».

Bibliografia

1. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo assessment of botanical supplementation on human cytochrome P450 phenotypes: Citrus aurantium, Echinacea purpurea, milk thistle, and saw palmetto. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(5):428–440.
2. Kawaguchi-Suzuki M, Frye RF, Zhu HJ, et al. The effects of milk thistle (Silybum marianum) on human cytochrome P450 activity. Drug Metab Dispos. 2014;42(10):1611–1616.
3. Piscitelli SC, Formentini E, Burstein AH, et al. Effect of milk thistle on the pharmacokinetics of indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy. 2002;22(5):551–556.
4. Han Y, Guo D, Chen Y, et al. Effect of silymarin on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E-3174 in healthy Chinese volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6).
5. Stockley's Drug Interactions. Preston CL (ed). 12th ed. London: Pharmaceutical Press; 2019.
6. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Milk Thistle. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.